Csatlakozz egy szigetjáró RPG-kalandra Mario és Luigi főszereplésével! A testvérek visszatértek a Mario & Luigi-sorozat vadonatúj részében, ahol a Shipshape Islanden (részben hajó, részben sziget) hajókáznak. Játssz a bajuszos párossal, és fedezd fel a trópusi esőerdőtől a nyüzsgő városokig terjedő szigeteket. Útközben új barátokkal találkozhatsz, akik segítenek neked, és olyan ismerős arcokkal a Gombakirályságból, mint Peach és Bowser. Tartsd fenn a "testvériséget", és hagyatkozz Mario és Luigi kötelékére, hogy megmentsd a világot, és használd a Bros. mozdulatokat, hogy átjuss az akadályokon, és az erőteljes Bros. támadásokat, hogy győzelmet arass a dinamikus, körökre osztott harcban.