2005-ben a speciális, mondhatni misztikus ügyekre szakosodott FBI-ügynök, Francis York Morgan - Zach nevű 'barátja' társaságában - meglátogat egy Le Carré nevű negyedet New Orleans városában, ahol hamar belekeveredik egy titokzatos sorozatgyilkosság nyomozásába.
Egy másik ügynök - Aaliyah Davis - Boston városában kezd nyomozásba, mellyel akaratlanul is bekapcsolódik a szövevényes történetbe...
A Deadly Premonition 2: A Blessing In Disguise gyakorlatilag az első epizód folytatásának tekinthető, sötét hangulatú kaland, mely két szálon fut: York ügynök múltjának megismerése mellett Davis sztorija is kibontakozik, hogy aztán a sztorik összetalálkozzanak.